一文讀懂：抑郁癥伴焦慮癥狀的治療

接上文：伴焦慮癥狀的管理（上）

六、治療

1. 總體原則

針對焦慮性抑郁的治療，多位專家首先分享了一些總體原則：

（1）鑒于雙相譜系障礙伴發(fā)焦慮的比例也很高，在處方抗抑郁藥前，應(yīng)花費少許時間排除的可能性，包括詢問躁狂/輕躁狂個人及家族史、發(fā)病年齡、心境發(fā)作次數(shù)等。

（2）抗抑郁藥并不總能“一箭雙雕”：經(jīng)常遇到的一種情況是，抗抑郁藥有效減輕了一名患者的抑郁癥狀，但焦慮癥狀并無顯著改善甚至加重，因此可能需要專門聯(lián)用抗焦慮/鎮(zhèn)靜藥物。

（3）遺傳藥理學(xué)檢查有助于選藥及劑量調(diào)整，包括了解代謝基因型等；若缺乏條件，患者本人及其家人的藥物治療應(yīng)答史具有重要的指導(dǎo)價值。

（4）焦慮亞型同樣影響選藥：若患者的焦慮癥狀帶有驚恐、強迫或的性質(zhì)，可考慮使用獲FDA批準(zhǔn)治療相關(guān)的抗抑郁藥，療效可能會略優(yōu)于無適應(yīng)證的藥物。

（5）若患者存在癥狀，應(yīng)避免使用苯二氮?類藥物：一方面療效有限，另一方面可能帶來與創(chuàng)傷學(xué)習(xí)（）相關(guān)的問題。

目前，抑郁癥指南普遍缺乏針對焦慮性抑郁患者的治療流程。美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校 H. 教授分享了自己治療焦慮性抑郁的一般性套路：

第一步：使用一種獲FDA批準(zhǔn)的、既可治療抑郁癥也可治療焦慮障礙的SSRI或SNRI，觀察。

第二步：若第一步療效不佳，先增加現(xiàn)有藥物劑量，保證治療時長，觀察。

第三步：若第二步療效不佳，則聯(lián)合5-HT1A受體部分激動劑丁螺環(huán)酮60mg/d（但不要使用安非他酮，部分患者可能出現(xiàn)焦慮加重），觀察。

第四步：若第三步療效不佳，則基于患者的軀體狀況及焦慮程度，聯(lián)用一種獲FDA批準(zhǔn)用于增效治療抑郁癥的第二代抗精神病藥（、阿立哌唑、依匹哌唑，以及與氟西汀聯(lián)用時的），觀察。

表年抑郁癥指南針對不同類型抑郁癥患者的治療推薦

2016年抑郁癥指南建議，針對焦慮性抑郁患者，可考慮選擇一種可治療廣泛性焦慮障礙（GAD）的抗抑郁藥，但這一建議的證據(jù)等級僅為4級，即專家意見，如表1。向前追溯，2012年版指南中，抑郁患者伴或不伴焦慮癥狀時選藥似乎不受影響。2009年的APA指南先于DSM-5提出了伴焦慮性痛苦的概念；該指南同樣未對選藥進行建議，但卻提到苯二氮?或鎮(zhèn)靜助眠劑可用于增效治療。上述藥物的證據(jù)效力均較弱。

2. 特殊考慮

（1）劑量

APA及指南均建議，針對伴顯著焦慮癥狀的抑郁癥患者，應(yīng)采取更低的起始劑量，緩慢加量。

（2）耐受性/副作用

焦慮性抑郁患者尤其容易出現(xiàn)各種藥物副作用。焦慮相當(dāng)于邊緣系統(tǒng)的一個“信號放大器”，使得患者對先占觀念及各種痛苦尤其敏感；藥物引發(fā)的任何軀體線索都是潛在的危險信號，經(jīng)過放大后成為困擾患者的副作用。針對所有類型抗抑郁藥的研究中，焦慮性抑郁患者的自主神經(jīng)、胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用發(fā)生率幾乎總是顯著高于無焦慮癥狀者。

此外，焦慮性抑郁患者還可能出現(xiàn)一些相對少見的副作用，如使用非鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥時出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜，以及錐體外系反應(yīng)等，權(quán)衡利弊具有重要意義，而緩慢加量是有效預(yù)防副作用的關(guān)鍵。

CO-MED研究顯示，即便沒有使用更高的劑量，焦慮性抑郁患者的副作用也更為突出。另有研究顯示，被標(biāo)注伴焦慮性痛苦的抑郁癥患者中，出現(xiàn)至少4種副作用的比例高達41%，而無此標(biāo)注者僅為20%。上述現(xiàn)象可能與兩類患者神經(jīng)生物學(xué)上的差異相關(guān)，而不僅僅是前者更“嬌氣”。

（3）依從性

伴焦慮癥狀的抑郁患者服藥依從性可能更差，需加以重視。有專家認為，如果一個人過于焦慮和擔(dān)心，他/她可能會更健忘，管理藥物治療方案的能力更差；一旦出現(xiàn)漏服，又可能反過來加重焦慮情緒。

關(guān)于漏服藥物的處理，可參考：漏服一次精神科藥物，怎么辦？

3. 抗抑郁藥

（1）

仍是各路指南一致推薦的一線抗抑郁治療手段；然而對于焦慮性抑郁患者而言，單藥治療可能是不夠的，很多患者的焦慮癥狀僅有輕度改善。STAR*D研究的第一階段，西酞普蘭單藥治療12-14周后，僅有22%的焦慮性抑郁患者達到治愈。其他研究顯示，不同新型抗抑郁藥（如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀等）針對焦慮性抑郁患者的療效及耐受性并無顯著差異。

（2）

盡管很多人感覺，治療抑郁的療效似乎優(yōu)于，但有專家認為，針對焦慮性抑郁，兩類藥物的療效并無太大差別。例如有研究顯示，與舍曲林在治療此類患者時帶來的癥狀改善無顯著差異。

（3）安非他酮

該藥針對焦慮性抑郁患者的療效存在爭議。大型多中心研究VAST-D顯示，相比于第二代抗精神病藥增效治療，安非他酮增效治療時更容易出現(xiàn)焦慮，但其他研究結(jié)果不一致。基于指南，同為一線抗抑郁藥物的、及安非他酮針對焦慮性痛苦的療效并無顯著差異。

（4）抗抑郁藥聯(lián)合治療

針對難治性抑郁癥，F(xiàn)DA未批準(zhǔn)過抗抑郁藥聯(lián)合治療方案；然而在臨床中，這種用法并不少見。CO-MED研究中，受試者隨機接受了+安慰劑、艾司西酞普蘭+安非他酮緩釋劑型或緩釋劑型+文拉法辛治療。結(jié)果顯示，抗抑郁藥聯(lián)合治療的療效并不顯著優(yōu)于艾司西酞普蘭單藥治療，前者還帶來了更多的副作用。

然而也有專家認為，抗抑郁藥聯(lián)合并非一無是處。從機制出發(fā)，艾司西酞普蘭與安非他酮的遞質(zhì)效應(yīng)形成互補，或許能為一部分癥狀嚴重或治療效果不佳的患者帶來幫助。

總而言之，單藥可能不足以治療焦慮性抑郁；無需迷信；安非他酮可能加重焦慮；抗抑郁藥聯(lián)合治療副作用更大，而療效不一定更好。

4. 非藥物治療

（1）認知行為治療（CBT）

與藥物治療一同被視為抑郁癥的一線治療手段，可與藥物聯(lián)用或單獨使用，治療的可及性也正在不斷提高。然而在具體操作時，專家指出，盡管目前CBT花樣繁多，甚至通過手機App即可進行，但治療師本人的參與是不可替代的：“抑郁本身會損害患者學(xué)習(xí)新知識、聚焦及遵循指導(dǎo)進行訓(xùn)練的能力。心理治療固然可以在線上進行，但如果缺乏治療師真人的指導(dǎo)及鼓勵，這些書本資料的精髓往往并沒有真正向患者開放?！?/p>

專家建議，在6周的治療內(nèi)，與治療師相處的時間應(yīng)達到2-3個小時，有助于獲得更好的療效。

（2）身體鍛煉

是一種有效的輔助治療手段，且強度較高者療效似乎更好。一項研究中，研究者比較了兩種鍛煉方案針對難治性抑郁癥的療效，兩種方案的強度分別相當(dāng)于每周以4英里/小時（約6.4km/h）的速度行走210分鐘，以及每周以3英里/小時（約4.8km/h）的速度步行75分鐘。調(diào)整協(xié)變量因素后，兩組的緩解率分別為28.3%和15.5%，需治數(shù)（NNT）為7.8；這一效應(yīng)與聯(lián)合安非他酮相當(dāng)，足以影響臨床實踐。

具體而言，對于體重80-90kg的患者而言，每周通過鍛煉消耗1,200-1,400卡的熱量可帶來治療獲益，相當(dāng)于每周三次中高強度的鍛煉。然而，并非所有形式的鍛煉均有效，鍛煉須體現(xiàn)充分的活力，患者應(yīng)達到難以說話的程度，心率達到該年齡最大心率的80%。

（3）放松訓(xùn)練及保障睡眠

一些不起眼的小技巧，如放松訓(xùn)練，可能對很多抑郁患者有好處。事實上，此類資源如今越來越多，只要主動出擊，就可能帶來很大的不同。此外，睡眠呼吸暫停是抑郁發(fā)病中的重要一環(huán)，但也常常被忽視，需要加以關(guān)注。

5. 增效治療

若焦慮性抑郁患者對初始足量足療程治療應(yīng)答不佳，可考慮采用針對另一神經(jīng)回路發(fā)揮作用的藥物進行增效治療。

（1）非典型抗精神病藥

如上所述，目前已有四種非典型抗精神病藥（SGAs）獲FDA批準(zhǔn)用于難治性抑郁的輔助治療。研究顯示，相比于聯(lián)合安慰劑，聯(lián)合此類藥物治療難治性抑郁癥的有效率及治愈率比值比（OR）分別為1.69和2.00。

其中，阿立哌唑的療效證據(jù)較為確鑿，焦慮性抑郁及非焦慮性抑郁患者均可從中獲益；VAST-D研究中，阿立哌唑增效治療的效果顯著優(yōu)于換用另一種抗抑郁藥。靜坐不能是該藥最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率可高達24.6%，而安慰劑僅為4.4%。相比于聯(lián)用安慰劑，聯(lián)用喹硫平緩釋劑型/d及/d均可顯著改善非焦慮性抑郁，但只有/d可改善焦慮性抑郁患者的減分。該藥常見副作用為體重增加、代謝紊亂及鎮(zhèn)靜。奧氮平多與氟西汀聯(lián)用，即奧氟合劑，與其他抗抑郁藥聯(lián)用的證據(jù)較少。

關(guān)于抗精神病藥在抑郁患者中的應(yīng)用，可參考：抗精神病藥增效治療抑郁癥：看這一篇就夠了

（2）丁螺環(huán)酮

丁螺環(huán)酮是一種5-HT1A受體部分激動劑，獲FDA批準(zhǔn)用于焦慮癥狀的短期治療。此類藥物幾乎無依賴風(fēng)險，且總體耐受性優(yōu)于苯二氮?類藥物。針對西酞普蘭單藥治療無效的患者，STAR*D第二階段嘗試使用安非他酮及丁螺環(huán)酮增效治療；結(jié)果顯示，針對非焦慮性抑郁患者，兩種增效治療的治愈率分別為36.7%和39.2%。

然而，針對焦慮性抑郁，兩種藥物的表現(xiàn)均不佳，治愈率僅為17.9%和9.2%，這一結(jié)果令人頗感意外：從機制出發(fā)，丁螺環(huán)酮針對焦慮性抑郁患者的療效似乎應(yīng)該更為理想，盡管焦慮性抑郁的總體治療應(yīng)答確實更差，如圖1。

圖1 無論采用何種治療手段，焦慮性抑郁患者的治愈率均更低，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義

專家認為，可能存在這樣一類抑郁患者：存在顯著的焦慮癥狀，而對所有單胺類抗抑郁藥的應(yīng)答均不佳。針對此類患者的治療仍有待進一步探索。

（3）苯二氮?類藥物

苯二氮?可有效改善抑郁患者的焦慮和/或睡眠癥狀。APA指南建議，若抑郁患者的上述癥狀突出，可考慮使用此類藥物。

近年來，苯二氮?類藥物有被妖魔化的趨勢，如有人認為，此類藥物可升高老年人的風(fēng)險；專家則指出，相比于藥物本身，未治愈的焦慮和失眠似乎更容易導(dǎo)致癡呆。然而，此類藥物的某些安全性問題的確需要加以重視，尤其是老年人；此類藥物的使用應(yīng)盡可能控制在短期內(nèi)（＜4周），取得理想療效或找到其他治療手段后應(yīng)盡快嘗試減停，而不要因為其起效快、療效好，而將其長期留在治療方案中，進而造成一系列醫(yī)源性問題。

（4）其他藥物

甲狀腺激素增效抗抑郁的研究證據(jù)存在沖突，需視患者具體情況而定。鋰鹽的增效抗抑郁作用已經(jīng)過meta分析的驗證。L-甲基葉酸的耐受性良好，對于某些患者而言可能有幫助。

對于存在睡眠問題的患者，非苯二氮?類鎮(zhèn)靜助眠藥，如艾司佐匹克隆、、唑吡坦，往往會起到幫助，且成癮潛力小于苯二氮?類藥物。然而有研究顯示，聯(lián)合艾司佐匹克隆可有效降低患者的抑郁及睡眠嚴重度，但焦慮及軀體化得分無顯著改善。

6. 療效評估

抗抑郁治療的轉(zhuǎn)歸可用5R加以概括：有效（）、臨床治愈（）、痊愈（）、復(fù)燃（）及復(fù)發(fā)（），實現(xiàn)臨床治愈是抑郁癥短期治療的目標(biāo)。然而，經(jīng)過急性期治療，抑郁癥患者常殘留擔(dān)憂、難以集中注意力、失眠等癥狀，而患者對殘留焦慮癥狀的描述往往不甚明確，很容易被醫(yī)師遺漏。這些殘留癥狀不僅影響患者的生活質(zhì)量，同時升高了復(fù)燃及復(fù)發(fā)的風(fēng)險，臨床須加以關(guān)注。

治療最初6周應(yīng)每2周評估一次療效，此后每3周評估一次，直至達到臨床治愈。一旦達到這一目標(biāo)，則應(yīng)每3個月隨訪一次。

治療最初2周內(nèi)，約50%的焦慮性抑郁患者報告稱，自己的焦慮及抑郁癥狀均較前改善；然而，有大約15%的患者會新發(fā)焦慮，或現(xiàn)有焦慮癥狀較前惡化。后一類患者的焦慮既可能來自抗抑郁藥的激活效應(yīng)，也可能是因為此前其焦慮癥狀在一定程度上被抑郁癥狀所阻抑，隨著抑郁癥狀的改善，其焦慮癥狀得以凸顯。

最后，抑郁往往呈現(xiàn)發(fā)作性病程，而焦慮則傾向于慢性存在。因此，患者往往容易感受到明確的抑郁緩解，而焦慮即便程度較前減輕，也常常揮之不去。開展患者宣教時，這一點有助于患者調(diào)整治療預(yù)期。

文獻索引： the DSM-5 to for With . J Clin . 2017 Nov 28. pii: . doi: 10.4088/JCP.. [Epub of ]